{:de}Zellersatztherapie bei Parkinson{:}{:en}Cell Replacement Therapy in Parkinson’s Disease – short summary{:}

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Mehr als 30 Jahre Forschung – wo stehen wir heute?

Seit über 30 Jahren wird eine Dopamin-Zellersatztherapie für Parkinson erforscht. Mit dieser Behandlungsmethode konnte die Erkrankung bei einigen Patienten bisher so weit verbessert werden, daß mehrere sogar ihre Medikamente absetzen konnten. Es wurde nachgewiesen, daß die transplantierten Zellen im Gehirn der Parkinson-Patienten bis zu 24 Jahren überleben.

In Schweden und Großbritannien ist derzeit eine neue Studie mit stammzellbasierten Dopaminzellen in Planung – die STEM-PD-Studie, die den Grundstein für größere Studien in ganz Europa und auch in Deutschland legen soll.

Eine Zellersatztherapie zielt darauf ab, verlorenes oder geschädigtes Körpergewebe beim Menschen durch neues Gewebe zu ersetzen. Dieses Verfahren ist analog zur Organtransplantation.

Beschädigtes Gewebe kann sich an verschiedenen Stellen im menschlichen Körper befinden. Es kann ein ganzes Organ betreffen, wie z. B. eine Niere, das Herz oder die Leber. Es kann auch eine Gewebestruktur sein, die deutlich kleiner oder im Körper des Menschen verteilt ist und dort ihre Funktion ausübt. Dies können die Langerhansschen-Inseln in der Bauchspeicheldrüse oder Neuronen im menschlichen Gehirn sein.

Der Funktionsverlust eines ganzen Organs kann ebenso tödlich sein wie der Verlust von Teilmengen von Zellen in ihm, so wie Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse, die Diabetes verursachen. Im Gehirn können Verluste bestimmter Nervenzellen zu gut definierten klinischen Erkrankungen führen, z. B. der Verlust von Dopamin produzierenden Neuronen im Gehirn (Substantia nigra), der Parkinson verursacht.

Die Substantia nigra ist eine kleine Ansammlung von Nervenzellen, die oben am Hirnstamm im Mittelhirn liegt. Ihren Namen verdankt sie den durch Melanin braun gefärbten Nervenzellen. Sie sind in geringer Zahl vorhanden und setzen Dopamin frei. Das macht sie zu einem Spitzenkandidaten für den Ersatz durch neue Dopaminzellen mittels neuronaler Transplantationen.

Anfang der 1980er Jahre begannen Wissenschaftler der Lund Universität in Schweden zu untersuchen, wie man die verlorenen Zellen der Substantia nigra ersetzen kann. Ausgangspunkt war die Erkenntnis, daß die Parkinson-Medikamente (L-Dopa) zwar bei vielen Symptomen und Anzeichen von Parkinson sehr gut wirken, aber mit der Zeit selbst Komplikationen verursachen – wie z. B. L-Dopa-induzierte Dyskinesien. Das erschwert ihren Einsatz.

In dieser frühen Forschungsperiode wurden verschiedene endogene Quellen von Dopaminzellen gesucht und im Tierversuch erprobt, um festzustellen, ob sie nach der Transplantation im Gehirn überleben und insbesondere, ob sie die Funktion der normalen dopaminergen Zellen der Substantia nigra langfristig ersetzen können.

Es wurde festgestellt, daß nur sich entwickelnde, fetale dopaminerge Vorläuferzellen, die in das Gehirn transplantiert wurden, wirklich gut überlebten. In Tiermodellen von Parkinson erzielten nur diese Vorläuferzellen das erforderliche Niveau, um für die Patienten den vollen Nutzen zu leisten.

1987 begannen in Schweden die ersten klinischen Studien am Menschen. Insgesamt wurden dort 18 Patienten behandelt. Die klinischen Studien in Schweden waren bewußt immer auf ein bis zwei Patienten gleichzeitig beschränkt. Dieser iterative Ansatz wurde gewählt, um die angestrebte Verbesserung der Ergebnisse zu erreichen. Für den Zeitraum, innerhalb dessen die Techniken zur Durchführung der Behandlungen optimiert wurden, behielt man das Open Label Format der Studien bei.

In den 90er Jahren wurden jedoch in den Vereinigten Staaten zwei klinische Studien mit einer größeren Anzahl von Patienten durchgeführt, deren Ergebnisse in den Jahren 2001 und 2003 veröffentlicht wurden. Diese erfüllten den anerkannten Goldstandard für klinische Studien (randomisiert, doppelblind und Placebo kontrolliert). Leider waren der Transplantationsansatz und einige Aspekte des Studiendesigns suboptimal. Beide Studien haben ihre primären Endpunkte nicht erreicht. Dies erschwerte die Entscheidung, ob diese Therapie für die Behandlung in der Zukunft geeignet ist.

Infolgedessen einigten sich alle teilnehmenden Wissenschaftler weltweit auf ein vorläufiges Moratorium für klinische Studien an Menschen, bei denen fetale Dopaminzellen verwendet werden.

Im Jahr 2014 veröffentliche die schwedische Lund Universität beeindruckende positive Langzeitergebnisse von 3 Patienten, die an Open Label Studien teilgenommen haben. Bei diesen Patienten waren die Transplantate für 15, 18 und 24 Jahre4, 5 funktionsfähig. Alle drei waren bis zu ihrem natürlichen Tod jahrelang nahezu symptomfrei und benötigten in den letzten Jahren ihres Lebens nur geringe Mengen an Parkinson-Medikamenten.

In Europa haben die beteiligten Forscher aus Schweden, Großbritannien, Deutschland und Frankreich in diesen Jahren weiter intensiv nach den Ursachen der Mißerfolge und nach Wegen zur erfolgreichen Transplantation von Zellen gesucht. Im Ergebnis wurde im Jahr 2010 die Durchführung der TRANSEURO-Zellstudie genehmigt und mit Fördermitteln der EU unterstützt. Die Transplantationen von humanen, fetalen Dopaminzellen begannen 2015 und endeten 2018.

Aufgrund der Komplexität und des Umfangs bei der Bearbeitung von Zulassungsanträgen und Studienunterlagen auf der Grundlage der national unterschiedlichen Vorschriften, verliefen die Studien in den einzelnen Ländern unterschiedlich schnell. Dies führte letztendlich dazu, daß die Transplantationsstudie nur in Großbritannien und Schweden durchgeführt wurde.

Ab 2015 wurden bei der TRANSEURO-Studie in Schweden und Großbritannien 11 Transplantationen durchgeführt. Bei jedem Patienten wurden pro Gehirnhälfte Zellen von 3 gespendeten Föten aus Schwangerschaftsabbrüchen transplantiert. Während der Studie offenbarten sich die logistischen Schwierigkeiten, die eine Behandlung mit fetalem Gewebe verursacht. Wegen zu geringer Mengen an Gewebe konnten innerhalb von 3 Jahren nur 11 Patienten von geplanten 20 transplantiert werden.

Infolgedessen wandte sich das Interesse den Stammzellen zu. Es wurde eine Technik entwickelt, um diese Stammzellen in die gewünschten neuronalen, dopaminergen Vorläuferzellen (Progenitoren) in vitro (im Reagenzglas) zu differenzieren. Dies wurde 2011/2012 gelöst und ermöglichte es, innerhalb von 16 Tagen dopaminerge Vorläuferzellen höchster Reinheit und in pharmazeutischer Qualität für mehrere hundert Patienten heranwachsen zu lassen. Diese Zelltypen werden als fortschrittliche Medizinprodukte (ATMP = Advanced Therapy Medicinal Product) bezeichnet. Basierend auf dieser Technik ist eine neue Studie für die Stammzell-basierte Zellersatztherapie geplant, die 2021 in Schweden und Großbritannien durchgeführt werden soll. Dies ist die STEM-PD Studie.

Das Ziel ist es nachzuweisen, daß mit Hilfe lebender Zellen die verlorenen Neuronen zuverlässig, effektiv und langfristig ersetzt werden und Parkinson-Patienten ein weitgehend normales Leben führen können.

Die Informationen wurden aus einer Vielzahl von wissenschaftlichen Publikationen entnommen und zusammengestellt von: André Schröer, Pflegender Angehöriger, Berlin.

Hier sind 5 dieser wissenschaftlichen Publikationen:

Referenzen

1) Agnete Kirkeby, Malin Parmar, Roger A. Barker, 2017, Strategies for bringing stem cell-derived dopamine neurons to the clinic: A European approach (STEM-PD), Science direct, Progress in Brain Research, Volume 230, 2017, Pages 165-190
https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2016.11.011

2) Sara Nolbrant, Andreas Heuer, Malin Parmar & Agnete Kirkeby, 31.08.2017, Generation of high-purity human ventral midbrain dopaminergic progenitors for in vitro maturation and intracerebral transplantation, Nature Protocols volume 12, pages 1962-1979 (2017)
https://www.nature.com/articles/nprot.2017.078
3) Roger A. Barker & TRANSEURO consortium, 01.07.2019, Designing stem-cell-based dopamine cell replacement trials for Parkinson’s disease, Nature Medicine, volume 25, pages 1045 – 1053 (2019)
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0507-2

4) Anders Björklund, Håkan Widner, Stig Rehncrona, Patrik Brundin, Olle Lindvall, January 2014, Long-term Clinical Outcome of Fetal Cell Transplantation for Parkinson Disease Two Case Reports
Patienten 1 und 2 (Patients 7 and 15 according to the counting method of the authors)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4235249/
https://www.nature.com/articles/npjparkd201517?platform=oscar&draft=collection

5) Li W, Englund E, Widner H, Mattsson B, van Westen D, Lätt J, Rehncrona S, Brundin P, Björklund A, Lindvall O, Li JY, May 2, 2016, Extensive graft-derived dopaminergic innervation is maintained 24 years after transplantation in the degenerating parkinsonian brain, PNAS published ahead of print May 2, 2016
Patient 3
https://doi.org/10.1073/pnas.1605245113
https://www.lunduniversity.lu.se/lup/publication/bd102a2e-9c50-4422-8e45-4eebc8b810fd
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27140603

Begriffsklärungen

L-Dopa-induzierte Dyskinesien (LID)
L-Dopa induzierte Dyskinesie bei Parkinson ist eine durch Levodopa (L-Dopa) hervorgerufene Form der Dyskinesie (unwillkürliche Bewegungsschwankungen). Es handelt sich häufig um hyperkinetische Bewegungen, einschließlich neurologischer Bewegungsstörungen, neurologisch bedingter Fehlhaltungen (Chorea) und ungewollten, langsamen, bizarren, häufig schraubenförmigen Bewegungen der Gliedmaßen (Athetose).

Oder in einfachem Deutsch:
L-Dopa induzierte Dyskinesien sind unwillkürliche, vom Patienten nicht kontrollierbare Körperbewegungen. Sie führen zu rhythmischen Bewegungen der Arme, Beine oder des Körpers. LID treten häufig nach Medikamenteneinnahme beim Erreichen des höchsten L-Dopa-Spiegels im Blut auf und klingen mit abnehmendem Dopaminspiegel wieder ab (peak dose).
LID können auch bei steigendem oder fallendem L-Dopa-Spiegel auftreten und sind als wiederholte, gleichmäßige Bewegungen, oft der Beine, gekennzeichnet (On-Off-Dyskinesien).

Nach mehrjähriger Therapiedauer (bei idiopathischem Parkinson teilweise ab 5 Jahren) mit L-Dopa, weisen 30 % der Patienten motorische Wirkungsschwankungen auf. Ursache ist die nachlassende Medikamentenwirkung.

Iterativer Ansatz
Der iterative Ansatz beschreibt ein Vorgehen, mit dem man sich einer Lösung schrittweise annähert. Jede vorangegangene klinische Studie stellt einen Lernprozess dar. Mit dem besten zum neuen Studienzeitpunkt vorliegenden Wissen, Material und Vorgehen werden weitere Erfahrungen gesammelt. Deren Ergebnisse liefern dann eine neue Wissensbasis für die darauffolgende klinische Studie. Durch mehrfaches Wiederholen der klinischen Studie mit neuen Kenntnissen, weiter verfeinerten Methoden und verbessertem Zellmaterial wurde das angestrebte Ziel erreicht. Das Ziel war die Schaffung eines wirksamen und langfristig stabilen Ersatzes für die verlorengegangenen dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra.

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More than 30 years of research – where do we stand today?

For over 30 years, a dopamine cell replacement therapy for Parkinson’s has been researched. So far, using this treatment method, the disease has been improved in some patients to the extent that some were even able to stop their drugs. There is also evidence of graft survival in the PD brain 24 years after the cells were transplanted into the brain.

Now in Sweden and the UK, a new trial using stem cell derived dopamine cells is being planned – the STEM-PD study which should lay the foundation for bigger studies across Europe including in Germany.

Cell replacement therapy aims to replace lost or damaged body tissue in humans with new tissue. This procedure is analogous to organ transplantation.

The damaged tissue may be located at various locations in the human body. It can form a complete organ, such as a kidney, the heart or the liver. It can also be a tissue structure that is significantly smaller or distributed in the body of the human being and exercises its function there. These may be the islets of Langerhans in the pancreas or neurons in the human brain.

The loss of function of an entire organ can be fatal as can the loss of subsets of cells within them such as islet cells in the pancreas, giving Diabetes. In the brain losses of certain nerve cells can cause well defined clinical disorders, for example the loss of dopamine-producing neurons in the brain (substantia nigra) causes Parkinson’s.

The Substantia nigra is a small collection of nerve cells that lies at the top of the brainstem in the midbrain. Its name comes from its melanin-induced brown colour in some of the nerve cells found there. Due to the fact that they release dopamine and exist in small numbers, their replacement with new dopamine cells in PD makes them a lead candidate for neural grafting.

In the early 1980s, scientists from Lund University in Sweden began investigating how to replace the lost cells of the substantia nigra. The starting point was the finding that while the Parkinson’s drugs (L-Dopa) work very well for many of the symptoms and signs of PD, with time they cause their own complications – such as L-dopa induced dyskinesias which makes their use harder.

In this early research period, various endogenous sources of dopamine cells were sought and tried in animal experiments to determine whether they survive after transplantation in the brain and, in particular, whether they can replace the function of the normal dopaminergic cells of the substantia nigra in the long term.

It was found that only developing fetal dopaminergic precursor cells transplanted into the brain really survived well and worked in animal models of PD to the level needed for true patient benefit.

In 1987, the first human clinical trials began in Sweden and in total, 18 patients were treated there. The clinical trials in Sweden have deliberately always been limited to one to two patients at a time in order to try and improve of what they are trying to achieve in an iterative approach. They were also open label while the techniques for doing such treatments were being optimised.

However during the 1990s in the United States, two clinical trials were conducted on a larger number of patients and reported in 2001 and 2003. These studies met the recognised trial gold standard (randomized, double-blinded and placebo controlled). Unfortunately, the transplantation approach and some aspects of the trial design were thought to be sub optimal and this made it hard to conclude that the trials (that both failed to reach their primary end points) proved that these therapies had no future.

As a result, all participating scientists worldwide agreed a temporary moratorium on clinical trials on humans using fetal dopamine cells.

In 2014, impressive positive long term results on 3 patients from the open label studies of the Swedish Lund University patients were published. In these patients the benefits of the grafts were seen for 15, 18 and 24 years4,5. All three were almost free from symptoms for years until their natural death and only needed small amounts of Parkinson’s drugs during the last years of their lives.

In Europe, the participating researchers from Sweden, Great Britain, Germany and France continued to search intensively for the causes of the failures and for ways to successfully transplant cells during these years. As a result, the implementation of the TRANSEURO cell study was approved in 2010, Supported by EU funds and the transplants in this new study started in 2015 and finished in 2018 using human fetal dopamine cells.

Due to the complexity and scope of the processing of license applications and study documents based on nationally differing regulations, the trials ran at different speeds in different countries which ultimately led to the transplant trial being done only in UK and Sweden.

In the TRANSEURO study, from 2015, 11 transplantations were performed in Sweden and the UK. For each patient, 3 donated fetuses from termination of pregnancies were grafted per side of the brain. This study highlighted the logistical problems of trying to take this type of treatment forward with fetal tissue as over the course of 3 years only 11 patients were grafted and over 20 other planned operations could not be done because of insufficient tissue.

As a result, interest turned to stem cells. A technique was developed to differentiate these stem cells into the desired neuronal, dopaminergic progenitor cells (progenitors) in vitro (in the test tube). This was solved in 2011/2012 and made it possible to grow dopaminergic progenitor cells of highest purity and pharmaceutical quality for several hundred patients within 16 days. These cell types are called Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP). Based on this technique, a new study for stem cell-based cell replacement therapy is planned to be conducted in Sweden and the UK in 2021. This is the STEM-PD study.

The aim is to prove that with the help of living cells, the lost neurons will be replaced reliably, effectively and long-term, and Parkinson’s patients will lead a largely normal life.

The information was taken from a large number of scientific publications and compiled by: André Schröer, caregiver, Berlin.

Here are 5 of these scientific publications:

References

1) Agnete Kirkeby, Malin Parmar, Roger A. Barker, 2017, Strategies for bringing stem cell-derived dopamine neurons to the clinic: A European approach (STEM-PD), Science direct, Progress in Brain Research, Volume 230, 2017, Pages 165-190
https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2016.11.011

2) Sara Nolbrant, Andreas Heuer, Malin Parmar & Agnete Kirkeby, 31.08.2017, Generation of high-purity human ventral midbrain dopaminergic progenitors for in vitro maturation and intracerebral transplantation, Nature Protocols volume 12, pages 1962-1979 (2017)
https://www.nature.com/articles/nprot.2017.078
3) Roger A. Barker & TRANSEURO consortium, 01.07.2019, Designing stem-cell-based dopamine cell replacement trials for Parkinson’s disease, Natur Medicine, volume 25, pages 1045 – 1053 (2019)
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0507-2

4) Anders Björklund, Håkan Widner, Stig Rehncrona, Patrik Brundin, Olle Lindvall, January 2014, Long-term Clinical Outcome of Fetal Cell Transplantation for Parkinson Disease Two Case Reports
Patienten 1 und 2 (Patients 7 and 15 according to the counting method of the authors)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4235249/
https://www.nature.com/articles/npjparkd201517?platform=oscar&draft=collection

5) Li W, Englund E, Widner H, Mattsson B, van Westen D, Lätt J, Rehncrona S, Brundin P, Björklund A, Lindvall O, Li JY, May 2, 2016, Extensive graft-derived dopaminergic innervation is maintained 24 years after transplantation in the degenerating parkinsonian brain, PNAS published ahead of print May 2, 2016
Patient 3
https://doi.org/10.1073/pnas.1605245113
https://www.lunduniversity.lu.se/lup/publication/bd102a2e-9c50-4422-8e45-4eebc8b810fd
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27140603

Terminology

L-dopa-induced dyskinesia (LID)
L-dopa-induced dyskinesia in Parkinson’s is a form of dyskinesia (involuntary movement fluctuations) caused by levodopa (L-dopa). These are often hyperkinetic movements, including neurological movement disorders, neurological malposition (chorea) and unwanted, slow, bizarre, often helical limb movements (athetosis).

Or in simple English:
L-Dopa-induced dyskinesias are involuntary body movements that cannot be controlled by the patient. They lead to rhythmic movements of the arms, legs or body. LID often occur after taking medication when the highest L-dopa level in the blood is reached and fade away as the dopamine level decreases (peak dose).
LID can also occur with rising or falling L-Dopa levels and are characterized as repeated, even movements, often of the legs (on-off dyskinesias).

After several years of therapy (at idiopathic Parkinson’s, sometimes from 5 years) with L-Dopa, 30% of the patients show motor fluctuations. The cause is the weakening drug effect.

Iterative approach
The iterative approach describes a procedure with which one approaches a solution step by step. Each previous clinical study represents a learning process. With the best knowledge, material and procedure available at the time of the new study, further experience is gained. The results then provide a new knowledge base for the subsequent clinical study. By repeating the clinical study several times with new knowledge, further refined methods and improved cell material, the desired goal was achieved. The goal was to create an effective and long-term stable replacement for the lost dopaminergic neurons in the substantia nigra.

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